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#造血干细胞# 研究新进展,百年春造血干细胞

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干细胞(stem cell)是具有自我更新能力的多潜能细胞。造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)是干细胞的一种,是具有高度自我更新能力和多项分化潜能的造血前体细胞,是干细胞中研究最早、最多、最深入和应用最广的一种。其被认识和应用已经近50年 。一般来说,人体有三个部位生产和存储造血干细胞,大部分在骨髓里,所以叫骨髓造血干细胞;还有一部分在外周血液中,也就是在血管里面有少量的造血干细胞;第三就是在脐带里。成年人血液造血干细胞主要存在于骨髓,约占骨髓细胞的0.05%。其主要功能是通过不断分化产生各系造血祖细胞,终生为造血系统提供新细胞来源。同时它们又能自我更新即自我复制,维持自身数量不变,从而能长期维持机体的正常造血机能。
1 造血干细胞的起源
经典学说认为,在胚胎的发育过程中,造血发生由卵黄囊、肝脏、脾脏最后到骨髓。在成体,造血发生主要在骨髓、脾脏和胸腺。血细胞发育的最早阶段,发生于卵黄囊的血岛处。在小鼠胚胎7.5天(人胚16天) 造血首先见于胚外的卵黄囊血岛,血岛中央的细胞分化为最早的造血干细胞,它们是由胚外中胚层的原始生殖细胞(primordial germ cells, PGCs) 分化而来的,在血岛血循环中,第一个可辨认的造血细胞出现在8-9天。当胚体建立循环后,造血干细胞经血流迁入胚肝,肝脏取代卵黄囊成为造血的主要组织;到出生后,这一位置又移到了脾脏和骨髓。骨髓是终生造血器官,是造血细胞的主要产生地,造血干细胞主要存在于红骨髓。骨髓的造血微环境由骨髓基质细胞、细胞外基质和各种生长因子共同组成,是造血干细胞维持最佳功能状态的“壁龛”( niche) ,造血干细胞在骨髓的造血微环境中宿居、增殖、分化,以维持造血组织的功能和血细胞数量的恒定。

2 造血干细胞的生物学特性
造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源,存在于骨髓、外周血和脐血中,具有自我更新能力、高度增殖能力、多向分化潜能。
2.1 自我更新能力
正常情况下,HSC 经过不对称性有丝分裂形成两个子代细胞。其中一个仍维持造血干细胞的全部特征,即自我更新(self-renewal) 。自我更新使得干细胞池的大小(干细胞数量) 和质量维持不变,因而又称为自我维持(self-maintenance) 。另一个子细胞在有丝分裂过程中特征发生改变逐渐走向分化的途径,成为不同谱系的祖细胞、前体细胞和成熟的血细胞,替代消耗或者衰老的细胞,从而维持循环的各种血细胞的数量。
2.2 高度增殖潜能
在骨髓中, HSC 约占骨髓细胞的0.05%,且大多数处于G0期。正常生理情况下,仅需不足10%的HSC处于增殖状态就足以维持机体恒定造血。放、化疗造成造血细胞群明显耗竭或在某些细胞因子和HSC 动员剂等因素作用下, HSC 能大量地分裂,从而有更多的HSC进入细胞周期。
2.3 多向分化潜能
HSC不仅可分化为各系统的血细胞系,如红细胞系、粒细胞系、单核-吞噬细胞系、巨核细胞系以及淋巴细胞系,还具有可塑性,可向某些非造血细胞转化,如神经细胞、骨骼肌细胞、肝脏细胞、血管内皮细胞以及多种组织的上皮细胞等。

3 造血干细胞的表面标志
HSC 存在着不同发育阶段、数量极少、体积较小、比重较轻、形态相似,没有特异的形态学特征,至今仍不能单从形态学上来识别。因此要对HSC进行研究,首先必须能把它从造血组织中分离出来。最常用的方法就是利用HSC 表面的标志蛋白对其进行分离。
CD34是人们普遍认同的造血干细胞/祖细胞的代表性表面标志,随着细胞的分化成熟逐渐减少直至消失。在正常成年人骨髓中,CD34+细胞所占的比例还不到0.05%,但它却是红细胞、白细胞、血小板等各种血细胞的源泉。
现在也有人提出CD133是另一种新的造血干/祖细胞的表面标志,它可与一种新的杂交瘤细胞系所产生的抗干细胞糖蛋白抗原的单克隆IgG抗体发生特异性结合反应。CD133抗原选择性地表达于人胎肝、CD34+造血干/祖细胞表面,因此CD133可替代CD34而作为造血干/祖细胞的标志。
也有报道认为Sca-1、ABCG2、Try-1、c-kit等可能是人类识别到的造血干细胞表面标志。
4 造血干细胞的临床应用
造血干细胞移植可用于治疗各种恶性血液病、肿瘤、遗传性疾病、重度放射病及重症联合免疫缺陷等疾病,如一些血液病或实体瘤大剂量化疗和放疗后出现造血障碍时,补充造血干细胞可以促进造血功能的重建。
而目前市面上采集造血干细胞的有二种主要方法 1.抽取骨髓造血干细胞:捐献者在全身麻醉或局部麻醉的情况下,从捐献者髂骨中抽取骨髓血。
2.从外周血中采集造血干细胞:捐献者在注射动员剂后,进行血液成分单采术,从捐献者手臂静脉处采集造血干细胞。
这两种方式采集的造血干细胞数量极少,且容易造成患者失血过多,能够用于治疗的造血干细胞极少。如果从异体采集、移植,又极容易造成免疫排斥,不利于患者治疗。
历时19年,在Thomas Lin博士的研究下,造血干细胞生产技术终于迎来重大突破。百年春自体造血干细胞以血液有核细胞等体细胞作为原始材料细胞,应用自体造血干细胞专利配方进行体外孵育,激活了它们的造血干细胞记忆, 6天时间内生产出数亿的自体造血干细胞。该生产技术具有原料细胞来源丰富、取材方便快捷、干细胞生产稳定性好、数量高、纯度高、生产速度快的显著优点。
5 造血干细胞的体外扩增
输入的造血干细胞的数量多少,是影响造血干细胞移植成功率的因素之一,例如成人输用造血干细胞一般要求1-4x106/kg体质量,而每份脐血的含量仅在106级别,因此目前一般只用于儿童。临床应用表明输人的量越大,成功移植率越高。所以百年春造血干细胞技术的突破,是临床医学上的重大创举。
6 结论
近年来,业界对造血干细胞移植的临床应用认识有了显著的提高,造血干细胞移植相关技术也得到不断发展和完善,越来越多的曾被称为"不治之症"的顽疾逐渐被攻克,包括冠心病、心肌梗死、糖尿病、帕金森、老年性痴呆、重症肌无力、脑梗死、肝硬化、肺心病、艾滋病等100多种疾病。尽管该领域还存在着大量问题,如造血干细胞移作用机理、对移植宿主的影响等尚需进一步研究并重新评估,造血干细胞治疗疾病的疗效和安全性等问题均有待进一步解决,但随着研究的不断深入和技术的不断进步,必将全面揭示造血干细胞的巨大潜力和广阔的临床应用前景。


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