抽动障碍的本质是交感神经的递质属性发生变化，从肾上腺素能向胆碱能过渡，释放乙酰胆碱引起骨骼肌不自主收缩。抽动障碍的细胞分子学机制是书的核心。全书12章共47节，阐述了抽动障碍的方方面面，所有疑问都能从书中找到答案。春天来了，很多孩子身体发育开始增速，抽动又变严重了，父母通过各种渠道咨询我，由于工作原因，不能一一回复。下面摘录第七章第三节“抽动障碍是多基因遗传病”给大家，希望大家对抽动障碍有个正确认识。

第三节 多发性抽动障碍是多基因遗传病
多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应更多地受环境、年龄、饮食等因素的影响。与单基因遗传病相比，多基因遗传病既受到多对致病基因的控制，又对环境的作用比较敏感，是遗传因素与环境因素共同作用的结果。多基因遗传病有家族聚集的倾向，但绘成的系谱却完全不符合任何一种单基因遗传方式，患者同胞中的发病率远低于1、1/2、1/4这些单基因的分离比例。比起单基因遗传病，多基因遗传病发病风险的估计要复杂得多。

一、认识多基因遗传病
遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的疾病，包括染色体畸变以及在染色体水平上看不见的基因突变而导致的疾病。多基因遗传病则是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受发育环境因素的影响；由多对基因共同决定的性状称为数量性状，又称多基因性状，所影响的疾病称为多基因遗传病，该类疾病群体患病率高。根据所涉及遗传物质的改变程序，可将遗传病分为三大类：一是染色体病或染色体综合征，二是单基因病，三是多基因病。
1.染色体病，又称染色体综合征，遗传物质的改变在染色体水平上可见，表现为数目或结构上的改变。由于染色体病累及的基因数目较多，故症状通常很严重，累及多器官、多系统的畸变和功能改变。
2.单基因病，主要是由单个基因的突变导致的疾病，分别由显性基因和隐性基因突变所致。所谓显性基因是指等位基因中(一对染色体上相同座位上的基因)只要其中之一发生了突变即可导致疾病的基因，隐性基因是指只有当一对等位基因同时发生了突变才能导致疾病的基因。
3.多基因病，顾名思义，这类疾病涉及多个基因起作用，与单基因病不同的是，这些基因没有显性和隐性的关系，每个基因只有微效累加的作用，因此同样的病不同的人由于可能涉及的致病基因数目、累加效应的不同，其病情严重程度、复发风险均可有明显的不同。值得注意的是，多基因遗传病既受遗传因素的制约，也受发育环境的影响，所以也称多因子遗传病。
常见的多基因遗传病，如精神分裂症、躁狂抑郁精神病、原发性癫痫、先天性哮喘、原发性高血压、冠心病、先天性心脏病、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、尿道下裂、睾丸下降不全、脑积水等。笔者研究认为，多发性抽动障碍亦属于多基因遗传病。

二、多基因遗传病的症状
多基因遗传病的症状由多个致病基因产物独立和共同决定，包括非特异性症状和特异性症状。非特异性症状指不是本病特有的症状，一般由致病基因产物独立产生，而特异性症状是指别的疾病不具有的特殊症状，由致病基因产物相互作用产生。以多发性抽动障碍为例，其症状主要包括以下三个方面：
1.由风险基因产物NF-κB引起的非特异性症状：炎症体质、组织细胞增生。
2.由风险基因产物TrkA引起的非特异性症状：精神行为异常。
3.由风险基因产物NF-κB与TrkA相互作用产生的特异性症状：具有特殊表现的肌肉组织不自主抽动。
每个多发性抽动障碍患者都具有以上症状，既有频繁的免疫炎症反应，又有某种精神行为异常，还有肌肉不自主抽动，不同之处在于数量性状的差异，即症状有轻有重。每个患者症状的严重程度取决于每个风险基因的贡献大小以及它们之间相互作用后的总和大小，有人炎症反应重、精神状况轻，有人炎症反应轻、精神状况重，至于会产生多严重的抽动症状，目前还没办法做到根据每个风险基因贡献的数量性状来量化抽动症状的严重程度。不过有一点是肯定的，随着风险基因的参与度增加，风险基因贡献的数量性状就越多，抽动症状就越严重。

三、遗传特点：遗传因素与环境因素共同起作用
与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用。与环境因素相比，遗传因素所起的作用大小叫遗传度，用百分数表示。如果遗传度小，则表示遗传因素作用少，而主要是环境因素在起作用，当遗传度为零时，则遗传因素不起作用。反之，如果遗传度大，则表示主要是遗传因素在起作用。
当遗传度大于60％时，一般认为该病的遗传作用大，否则认为遗传作用小。如对人类精神健康危害最大的精神分裂症是多基因遗传病，遗传度为80％，也就是说精神分裂症的形成中，遗传因素起了很大的作用，而环境因素所起的作用相对较小。对于多发性抽动障碍，笔者认为其遗传度小，发育环境因素所起的作用较大。

四、发病风险
多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受环境因素影响。由多对基因共同决定的性状称为数量性状，它们之间的变异是连续的，故又称多基因性状，该类疾病群体患病率高。
1.多基因遗传病具有遗传倾向，患者会出现家族聚集的现象。与患者血缘关系越近，患病率越高，如患者的父母亲、患者的子女以及兄弟姐妹，出现相同疾病的发病率是非常高的。但患者同胞中的发病率远低于1/2～1/4(不符合常染色体显、隐性遗传特征)，且患者的双亲和子代的发病率与同胞相同。
2.遗传度在60％以上的多基因遗传病中，患者的一级亲属(指有1/2基因相同的亲属，如双亲与子女以及兄弟姐妹，为一级亲属)的发病率接近于群体发病率的平方根。例如唇裂，人群发病率为1.7/1000，遗传度为76％，则患者一级亲属的发病率为4％，近于0.0017的平方根。若遗传度小于60％或大于80％，则患者一级亲属的发病率就相应的低于或高于群体发病率的平方根。根据多发性抽动障碍0.1％的人群发病率，可推测患者一级亲属的发病率小于3％。
3.随着亲属级别的降低，患者亲属的发病率会明显下降，远低于1/2、1/4等单基因遗传递减的比例。如唇裂在一级亲属中发病率为4％，二级亲属(叔、伯、舅、姨)中约0.7％，三级亲属(堂兄弟姐妹、姑、姨表兄弟姐妹等)仅为0.3％。
4.患者亲属发病率与家族当中已有的患者人数和患者的病情严重程度有关，家族的病例数越多、病变越严重，亲属发病率就越高。
（1）再发危险率与患儿数目有关，患儿愈多，发病率愈高。如一对夫妇已生育一例唇裂患儿，再生唇裂的机会是4％(一级亲属发病率)；如已生二例唇裂患儿，则再生唇裂的机会增至10％；三例唇裂患儿则再生唇裂的机会可增至16％。
（2）患儿的病情越严重，表明父母所带的患病基因越多，传给子女的患病基因也相应较多，患儿同胞发病风险也相应增高。

五、明显的性别差异性
大多数的多基因遗传病，其易患性阈值存在性别差异，所以多基因遗传病的群体发病率也存在性别差异。发病率高的性别中，阈值高，她们的子女中，发病率高的性别中，发病风险增高。比如先天性幽门狭窄是一种多基因遗传病，男性发病率为0.005，女性0.001，男性发病率比女性高5倍；女性患者的儿子发病率为0.20，女儿发病率为0.07；男性患者的儿子发病率为0.055，女儿发病率为0.0014(与多发性抽动障碍的发病率存在相同的性别差异)。所以，在评估多基因遗传病的发病风险时，要考虑的因素很多，只有进行综合分析判断，才能得出比较切合实际的发病风险数据。

六、多发性抽动障碍遗传分析和防治
抽动障碍具有明显的遗传易感性，家系调查发现，有抽动障碍家族史的人群，其抽动障碍患病率显著高于家族史阴性人群。如果父母的其中之一有抽动障碍，其子女患抽动障碍的机会是普通人的数十倍。
（一）发病机制
多发性抽动障碍是一种多基因遗传所致的慢性神经功能障碍，一般认为，多发性抽动障碍的发生是多源性的，是遗传因素和发育环境共同作用的结果，病因与交感神经细胞过表达TrkA受体有关。TrkA受体基因在抽动障碍的发生发展中起重要作用，是抽动障碍的主要风险基因；细胞核转录因子NF-κB发挥对TrkA受体基因的辅助激活放大效应，是抽动障碍的次要风险基因；作为能增强基因转录活性的类固醇激素，是发育环境的重要危险因素。多发性抽动障碍是在以上多因子共同作用下，最终因交感节后神经元递质属性改变达到阈值而产生的运动功能障碍。
（二）遗传模式
多基因遗传的遗传模式有主效基因、微效基因和单基因等模式，多发性抽动障碍亦遵循这些遗传模式，但每个个体究竟按哪一种模式遗传，仍不十分清楚。遗传模式的不同，将导致多发性抽动障碍的预后有三种结局：好、轻度、中度。
1.主效基因作用模式：即抽动障碍的两个风险基因(NF-κB基因和TrkA受体基因)表现都突出但不是特别突出，患者的炎症体质和精神并发症都比较明显。NF-κB基因和TrkA受体基因对抽动症状的发生起主要作用，而作为诱因的神经生长因子(NGF)贡献较小，即抽动症状随发育速度的波动不显著。这种遗传模式的预后结局为“轻度”或“中度”。
2.微效基因作用模式：即抽动障碍的两个风险基因(NF-κB基因和TrkA受体基因)表现都不突出，抽动症状是由于NGF-(NF-κB)-TrkA之间相互激活作用，通过数量性状的剂量-效应关系，使抽动障碍达到发生的临界阈值。神经生长因子(NGF)对抽动症状的发生贡献较大，抽动症状随发育速度明显波动，而患者的炎症体质和精神并发症都相对较轻。这种遗传模式的预后结局为“好”。
3.单基因作用模式：即抽动障碍的两个风险基因(NF-κB基因和TrkA受体基因)只有一个表现特别突出，而另一个对抽动障碍的贡献较小。
分两种情况：一是NF-κB基因表现特别突出，二是TrkA受体基因表现特别突出，不管以上哪种情况，结局都不为“好”。如果NF-κB基因表现特别突出，则患者的炎症体质特别严重，而精神并发症相对较轻；由于NF-κB对TrkA持续的激活作用，患者的抽动症状在青春期后不会得到大幅度好转，结局为“轻度”或“中度”。如果TrkA受体基因表现特别突出，则患者的精神并发症特别严重，而炎症体质表现相对较轻；TrkA的过度活化不是NF-κB激活的结果而是由于遗传因素自动表达增强的结果，或TrkA基因作为特长基因直接被类固醇激素活化；这一模式不受患者炎症体质状况影响，也不受患者发育阶段影响，可发生在任何年龄段的患者之中；可以肯定的是，10来岁后发病的多发性抽动障碍患者属于这一遗传模式，结局为“中度”或“重度”。
（三）抽动障碍的防治
多基因遗传病由于它的先天性、难治疗性，预防是最重要的手段。通过之前的学习讨论，大家看到抽动障碍是可以预防的，但是要把握好关键期，一旦发生了，再想到预防和治疗就已经晚了。抽动障碍的预防措施包括遗传关联分析、发育环境保护、遗传咨询等方面。
1.遗传关联分析
多发性抽动障碍与遗传因素密切相关，因此首先要做好遗传关联分析，避免风险基因发生关联是最好的预防措施。多基因遗传病的临床表现是最重要的诊断线索，每一种遗传病都有一些症状、体征同时存在，被称为“综合征”。如多发性抽动障碍又称为Tourette综合征，它具有别的综合征不具有的一些特有症状和体征。遗传关联分析主要是从父母双方家族的临床表现进行判断，如果家族中发现有抽动障碍的蛛丝马迹，那本人就要引起高度的重视和警惕，在选择配偶时尽量避免与炎症体质者结合，因炎症体质者具有较强的细胞核转录功能，可激活抽动障碍的风险基因而导致发病。
2.发育环境保护
诱发抽动障碍的外因是类固醇激素对风险基因的过度激活。通过家系调查分析确定遗传风险较大的话，就要避免类固醇激素的摄入。为防止产生过强的细胞反应，人体对类固醇激素的生物合成有严格控制，市场上所谓的“激素猪”、“激素鸡”，就是通过人为补充类固醇激素增强动物基因的转录活性来促进动物快速生长发育。因此，父母要做好风险儿童的发育环境保护，避免人为补充类固醇激素，为儿童提供良好的生长发育环境。避免以上因素就可最大限度的避免抽动症状发生。一个抽动症状严重的患儿或幼儿期就开始抽动的患儿，类固醇激素肯定摄入过量，这时父母就应该检讨自己而不是怨天尤人。
3.遗传咨询
遗传咨询是专业人员对遗传病患者及其家属对该遗传病的病因、遗传方式、防治、预后以及提出的各项问题进行解答，并对患者的同胞子女再患此病的危险率作出估计，给予建议和指导。
4.抽动障碍的治疗
要根治多基因遗传病，应该从基因水平来纠正已发生的改变或缺陷，称为基因治疗。虽然基因诊断技术能对诸多遗传病作出准确诊断，但是基因治疗在理论上、技术上还存在着极大困难，对大多数遗传病还不能作有效治疗，更谈不上临床应用，况且医学伦理学也限制了基因治疗的推广。
目前对遗传病所能进行的治疗只是在早期诊断的前提下，通过控制环境条件（如饮食成分等），调节代谢过程，防止症状出现，称为“环境工程”。环境工程可减轻或消除一些遗传病的症状，目前能应用于多发性抽动障碍的环境工程治疗方法包括：饮食控制疗法、药物疗法、手术治疗等。特别需要指出的是，环境工程治疗只有治标的作用，即所谓“表现型治疗”，只能消除一代人的症状，而对风险基因本身却丝毫未触及，那些风险基因将一如既往，按照固有规律传递给患者的子孙后代。
（1）饮食治疗
某些遗传病可通过控制饮食达到阻止疾病发生的目的，从而收到治疗效果。如多发性抽动障碍的发病机理是类固醇激素激活患者的风险基因，使交感节后神经元的神经递质属性发生改变而致病，因此对于高风险儿童应限制类固醇激素的使用(如使用无类固醇激素奶粉喂养)，可避免症状出现；而对于已经出现症状的患儿，更应限制类固醇激素的使用以避免病程进一步加重。其次，应限制患儿的能量摄取，高能量饮食可增强基因活性，对抽动障碍的预后不利，等到患儿症状缓解时，再适当放宽对饮食的限制。在进行饮食治疗的过程中还应限制患儿的运动量，因为运动所需能量来自细胞ATP分解，而细胞ATP水解产生的能量可增强细胞基因转录活性，因此大运动量不但可加重抽动症状，对抽动障碍的预后也是不利的。其它一些饮食注意事项如限制食用含黄酮的食物(大豆制品)见后叙。
（2）药物治疗
药物在遗传病的治疗中往往起一定的辅助作用，从而改善患者的病情。针对抽动障碍，目前医学上主要是对症治疗，如服用硫必利、氟哌啶醇抑制抽动症状；服用抗炎药(抑制细胞核转录功能)；服用维生素B6(解除类固醇激素受体与DNA结合，改善机体代谢状况)等。
（3）手术治疗
针对某些严重影响形象、学习和生活的抽动症状，可采用局部交感神经切断术进行治疗，切断某些神经递质属性已经严重改变且不可恢复的交感神经。交感神经切断术是一项成熟技术，但临床上并未有用于抽动障碍治疗的先例，因此对治疗抽动障碍使用该技术应评估其可行性，以及是否会对局部的生理功能造成重要影响，笔者在此只提供一个建议，关键是需要医学工作者去论证。

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