还是非常有4代生化的玩法，区别是玩家的储物格变了，不像4中的里昂有个超大公文包，而是变成了九个格子。同时游戏里主角可选择克里斯和伊娃，两个人的格子加起来就是18格，物资可以相互交换，草药之类可以组合，是系列一贯的物资管理玩法。而《生化6》则几乎不存在物资管理，武器是完全不占用格子的，但子弹会占用，前期完全不用担心东西放不下的情况，到了后期，背包才会出现放满情况。《生化危机5》的游戏流程是一条线到底，固定十六个关卡，体验的是克里斯和伊娃的固定故事。而《生化6》提供了里昂篇、克里斯篇、杰克篇、艾达篇，每个章节的路线只用5小时左右就能通（Ada篇最短），每个剧情、敌人、BOSS都不一样，连人物的武器、UI界面也略有不同，而且出场人物也达到了系列最多，基本除了克莱尔、吉尔都出场了。还有就是恐怖感，两者其实在经历4代的动作改革后，都已经不是特别恐怖了，5代还有点4代的味道，6代正好碰上时代引入了电影化系统，已经有点科幻电影了。两部作品的子弹都算够用，因为打怪也会掉子弹，但是《生化6》的子弹实在太过充裕了，完全不会有“子弹不够了，我该怎么办”的情况出现。总体来讲，游戏素质肯定是5比6要好一些。从当时的主流平台PS3看，《生化危机5》的媒体平均分为84，生化6的平均分则是74。不过如果是生化迷，两部作品都不容错过，生化6是属于开始玩的时候会质疑“这也算生化危机？”，而到了通关肯定会喜欢上的作品。